ACR深入解读强直性脊柱炎结构进展的真
真实病例报告中的经验回顾：自然病程下，早期AS的影像学如何发展？
AS的影像学进展大多起始于骶髂关节。得益于核磁共振成像（MRI）技术的出现和发展，我们可以追踪到AS患者早期骨骼和其他软组织的炎症、尤其是骶髂关节炎的发展，从而观测到早期影像学进展。会议中，来自加拿大阿尔伯塔大学的RobertLambert在其口头报告中，以一例真实的典型案例作为切入口，介绍了MRI观测下骶髂关节炎的早期影像学进展。案例中，该名具有脊柱关节炎（SpA）家族史的志愿者在检测初期并无任何症状表现，随着时间的推移，其骶髂关节MRI结果中依次出现骨髓水肿、侵蚀和脂肪化生等变化，5年后的随访中，志愿者出现炎性背痛，在大多数时间中需要服用非甾体抗炎药（NSAIDs）来控制症状[1]。图1：典型案例-骶髂关节MRI表现随时间的变化
（红色箭头：骨髓水肿；蓝色箭头：侵蚀；黄色箭头：脂肪化生）
尽管AS是异质性很高的疾病，且在早期观测中MRI表现高度可变，但RobertLambert表示，其影像学病变与发展仍遵循一定的规律和轨迹，如骨髓水肿通常是最先出现的病变表现，具有多病灶、范围广的特点，但特异性较低，通常也发生在健康人群、运动员或围产期/产后女性中；相较于骨髓水肿，骨侵蚀更具有特异性，在早期病例中常见，但敏感性较低；其他结构损伤病变，如硬化、脂肪化生，在早期病例中也很常见。这些病变之间的关系对于我们理解疾病的发生发展以及治疗策略的选择非常重要[1]。2炎症和脂肪病变，谁在新骨形成的过程中发挥更关键的作用？
随着病理性新骨形成的出现，在疾病晚期可能造成关节的骨性融合和强直，而这正是AS患者发生结构病变和功能障碍的最主要原因。新骨形成缘何发生？其与炎症、脂肪病变之间的关系一直以来存在着诸多争议。部分研究认为，三者之间可能呈由先而后的顺序，即“炎症→脂肪病变→新骨形成”依次发生；然而，许多患者即使经过有效的抗炎治疗后，依然无法阻止后续脂肪化生和新骨形成的过程，说明三者关系并非如此简单[2-3]。在此次会议中，德国波鸿鲁尔大学的XenofonBaraliakos教授对现有研究证据进行重新梳理并指出，炎症和脂肪病变与新骨形成密切相关，而相较于炎症，脂肪病变可能发挥更关键的作用[4]：1
炎症与影像学进展的联系
一组早期的病例报告显示，SpA患者中轴骨骼的炎症模型与外周附着点类似，炎性细胞、纤维原细胞以及破骨细胞浸润其中（图2）[5]。MRI中所呈现的骨髓水肿即由骶髂关节处的炎症所导致，一项随访近8年的研究显示，炎症反应（骨髓水肿）的严重程度往往与较快的影像学进展相关[6]。
图2：中轴骨骼处的炎症反应（骨髓水肿）与外周关节炎（如PsA等）有类似模式
2
有所争议
正电子发射计算机断层显像（PET-CT）数据表明，AS疾病活动（PET活性）与炎症的相关性较弱，主要通过新骨形成来反映[7]；但随后，正电子发射型断层磁共振成像（PET-MRI）的数据则显示，无论在骶髂关节还是脊柱中，炎症性骨髓水肿都与成骨细胞的活性高度相关，当其与脂肪病变同时存在时，成骨细胞的活性最高（图3）[8]。图3：PET-MRI数据显示，成骨细胞活性与骨髓水肿及脂肪病变相关
（实线箭头：骨髓水肿；虚线箭头：脂肪病变）
3
脂肪病变与新骨形成的相关性
此前一项研究显示，存在脂肪病变的椎体边缘（VEs）形成新生骨赘的风险是没有脂肪病变、仅具有炎症的VEs的近3倍（RR:2.3vs0.8），仅次于同时存在炎症和脂肪病变的椎体边缘（RR：3.3）[9]。因此，脂肪病变与新骨形成的相关性强于单纯的炎症，对于预测新骨形成具有重要意义。
图4：炎症和脂肪病变对新生骨赘形成的影响4
MRI检测到的脂肪信号与成骨细胞活性的关联
通过免疫组织学定量分析AS患者椎体中脂肪信号组成发现，AS患者的脂肪病变与高脂肪细胞含量有关，在早期炎症期，成骨细胞和破骨细胞仍处于相对稳态，而脂肪病变后，破骨细胞的降解和成骨细胞的相对过表达可能会启动新骨形成[10]。图5：AS患者活检的显微镜图像
综上，AS中的新骨形成与炎症、脂肪病变密切相关，同时存在炎症及脂肪病变将加大新骨形成的可能性，极大地推动影像学进展。
3如何双管齐下，阻断新骨形成？
由于炎症与脂肪病变都与新骨形成相关，我们需要一种全新的治疗方案，双管齐下，实现抗炎和抑制脂肪病变双重目标，以达到阻断新骨形成等病理过程。IL-17A是近年来AS治疗领域中的热门研究靶点，已被证实在多个疾病环节如炎症、血管活化、疼痛反应及新骨形成中发挥重要作用。那么，靶向针对IL-17的治疗是否能够帮助我们优化AS治疗策略，实现影像学进展的延缓和结构功能的保护呢？XenofonBaraliakos教授在其报告中提到荷兰研究团队的一组研究数据，该研究表明，相较于安慰剂组，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗的治疗可改善患者中轴脊柱的炎性病变/骨髓水肿，在治疗6周和28周时，患者平均MRI评分从基线期的9.2±8.87分别降至6.6±6.56（p=0.10）和5.7±6.20（p=0.16）[11]。这说明，司库奇尤单抗在AS治疗中能够快速、有效地发挥抗炎效果，阻止患者影像学上的炎性病变。图6：使用司库奇尤单抗治疗的患者在基线和第6周时胸部（T2-T3）和（T7-T8）单元内炎症减轻
此外，今年EULAR年会中一项研究结果表明，IL-17A参与调控脊柱附着点处间充质干细胞（MSC）中的脂肪形成，与脂肪病变具有高度相关性，可能促进随后的新骨形成过程[12]。
图7：EULAR年会研究显示，IL-17A可在抑制MSC脂肪形成的同时促进成骨分化
综上所述，IL-17A是理想的AS治疗靶点，对疾病中的炎性病变和脂肪病变中均起到重要作用。多项临床研究也证明，IL-17抑制剂司库奇尤单抗能有效减少患者椎体边缘的炎症损伤和脂肪沉积，抑制新生骨赘的形成并延缓影像学进展[14-16]。图8：司库奇尤单抗治疗94周，有效逆转AS患者椎体边缘炎症情况和减少脂肪沉积
（左右滑动可观看完整图片）
图9：司库奇尤单抗治疗可减少新生骨赘的形成、延缓影像学进展
（左右滑动可观看完整图片）
4小结
病理性新骨形成是AS的特征性表现之一，可直接导致脊柱功能受损、影响患者的生活质量及预后。在新骨形成影响因素的探索过程中，炎症、脂肪病变与新骨形成的关系可谓众说纷纭，二者皆与新骨形成有着密切关系。如若能在控制炎症的同时减少脂肪病变，可有效抑制新骨形成、延缓AS结构进展。研究证明，IL-17A是治疗AS的理想靶点，其靶向生物制剂司库奇尤单抗不仅能有效缓解炎症、也能减少脂肪沉积，从而做到双管齐下，踩下AS影像学进展的“刹车踏板”。*司库奇尤单抗目前在国内获批的适应症为强直性脊柱炎（AS）和中重度斑块状银屑病（PsO）
周毅教授炎症性骨髓水肿与成骨细胞的活性高度相关，当其与脂肪病变同时存在时，成骨细胞的活性最高，存在脂肪病变的VEs形成新生骨赘的风险是没有脂肪病变、仅具有炎症的VEs的近3倍以上，同时存在炎症和脂肪病变的VEs新生骨赘的风险更高。
AS中的新骨形成与炎症、脂肪病变密切相关，同时存在炎症及脂肪病变将加大新骨形成的可能性，极大地推动影像学进展。
IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗）的治疗可改善患者中轴脊柱的炎性病变/骨髓水肿。这说明，司库奇尤单抗在AS治疗中能够快速、有效地发挥抗炎效果，阻止患者影像学上的炎性病变。
今年EULAR年会中一项研究结果表明，IL-17A参与调控MSC中的脂肪形成，与脂肪病变具有高度相关性，可能促进随后的新骨形成过程。
炎症、脂肪病变，二者皆与新骨形成有着密切关系。如若能在控制炎症的同时减少脂肪病变，可有效抑制新骨形成、延缓AS结构进展。
IL-17A是治疗AS的理想靶点，其靶向生物制剂（司库奇尤单抗）不仅能有效缓解炎症、也能减少脂肪沉积，从而做到双管齐下，抑制新生骨赘的形成并延缓影像学进展。
专家简介周毅教授医院风湿免疫科主任、医学博士、主任医师广东省精准医学应用学会高尿酸血症和痛风分会主任委员广东省医疗行业协会骨质疏松管理分会副主任委员，风湿骨松专委会主任委员广东省医学会风湿病分会副主任委员广东省医师协会风湿免疫医师分会常委，第二、三届副主任委员广东省中西医结合学会风湿病分会副主任委员广东省中西医结合学会痛风分会副主任委员广东省免疫学会临床免疫分会副主任委员广东省临床医学会风湿病分会副主任委员广东省精准医学应用学会自身免疫病分会副主任委员广东省康复学会骨科分会常务理事广东省医师协会骨质疏松和骨矿盐疾病工作委员会常委广东省医学会骨质疏松分会委员海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会委员广东省“岭南名医”，“羊城好医生”参考文献：
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